Mimo że był jedną z najbardziej znaczących postaci starożytnego Kościoła, o jego wczesnych latach wiemy niewiele. Wywodził się prawdopodobnie z jakiegoś możnego rodu, bo udało mu się zdobyć dobre wykształcenie. Szybko też stał się w Rzymie postacią znaną. Wyróżniając się erudycją i zdolnościami dyplomatycznymi odbył z polecania papieży wiele ważnych misji. Oprócz wybitnych przymiotów umysłu, posiadał także wiele cnót: św. Jan Kasjan nie zawahał się go więc nazwać „ozdobą Kościoła rzymskiego”. Wybrany na papieża (440 r.), dał się poznać nie tylko jako gorliwy obrońca wiary, ale także jako nieustraszony obrońca swego ludu (w roku 452 uchronił Rzym od najazdu Hunów). Do naszych czasów, poza sławą, zachowało się też 170 jego listów i 97 kazań, wygłoszonych podczas różnych świąt i uroczystości. Wśród nich również to najsłynniejsze, na dzień Bożego Narodzenia, wspaniały tekst o godności chrześcijanina.

Z pierwszego kazania św. Leona Wielkiego na uroczystość Bożego Narodzenia: „Poznaj swoją godność, chrześcijaninie. Stałeś się uczestnikiem Boskiej natury, porzuć więc wyrodne obyczaje dawnego upodlenia i już do nich nie wracaj. Pomnij, jakiej to Głowy i jakiego Ciała jesteś członkiem. Pamiętaj, że zostałeś wydarty mocom ciemności i przeniesiony do światła i królestwa Bożego. Przez chrzest stałeś się przybytkiem Ducha Świętego, nie wypędzaj Go więc z twego serca przez niegodne życie i nie oddawaj się ponownie w niewolę szatana, bo twoją ceną jest Krew Chrystusa”.

Dwudziestoletni pontyfikat Leona Wielkiego przypadł na czasy przełomowe w historii Europy i Kościoła: Cesarstwo Zachodnie upadało pod najazdami barbarzyńców, a Cesarstwo Wschodnie oddalało się coraz bardziej od Rzymu. Na to nakładało się jeszcze zagrożenie dla prawdziwej wiary, płynące z błędnych nauk heretyków: manichejczyków, pelagian, nestorian i monofizytów. Dla papieża Leona pierwszoplanowym zadaniem było więc utrzymanie jedności Kościoła: administracyjnej i doktrynalnej. W tym celu m. in. zwołany został sobór powszechny do Chalcedonu (451 r.), w czasie którego odczytano jego słynny List dogmatyczny o boskiej i ludzkiej naturze Jezusa (tzw. „Tomus ad Flavianum”), przyjęty entuzjastycznie przez ojców soborowych. Jego lekturę przerywali oni często okrzykami: „To jest wiara Ojców”, „to jest wiara Apostołów”, „Piotr przemówił przez Leona”, wyrażając w ten sposób nie tylko uznanie dla nauczania papieża, ale i jego prymat jako Biskupa Rzymu.

Św. Jan XXIII: „Tak jak św. Augustyn uchodzi w Kościele za Doktora łaski, a św. Cyryl za Doktora Wcielenia, tak św. Leon Wielki uznany jest przez wszystkich jako Doktor jedności Kościoła. Dzięki powadze jego osobowości twierdza apostoła Piotra doznała czci i szacunku nie tylko ze strony Biskupów Zachodu obecnych na synodach w Rzymie, lecz i ze strony ponad pięciuset członków Episkopatu Wschodniego zgromadzonych w Chalcedonie”.

Gorliwy obrońca wiary i jedności Kościoła był także niezmordowanym obrońcą swego ludu, zwłaszcza najbiedniejszych, do tego stopnia, że potomność nazwała go również „Doktorem jałmużny”: – „Zasmakujmy w uczynkach miłosierdzia – wołał w jednym z kazań – nasycajmy się pokarmem posilającym na wieczność. Dajmy odczuć nasze ludzkie współczucie chorym, przykutym do łoża boleści, kalekom, wygnańcom, sierotom i wdowom”.

Gdy zmarł, pochowano go w przedsionku starej Bazyliki św. Piotra. Jego grób nawiedzały jednak tak liczne rzesze, że przenoszono go aż cztery razy. Obecnie jego relikwie spoczywają w kaplicy Matki Bożej della Colonna. Był pierwszym papieżem pochowanym w Bazylice św. Piotra i pierwszym, któremu potomność nadała przydomek „Wielki”.